داروی ضد سرطان و کمک به درمان دیابت

در یک جفت تحقیق که توسط محققین دانشگاه داروسازی استانفورد انجام شد یک مسیر مولکولی شناسایی گردید که مجموعه ای از اندرکنش های میان پروتئین ها- که در ابتلا به دیابت نقش دارند- در این مسیر مولکولی مشخص شد. علاوه بر این دانشمندان دریافتند که داروی تایید شده ای که درحال حاضر برای درمان سرطان  بکار می رود می تواند این مسیر مولکولی را تنظیم کند.

یافته های این تحقیق بصورت آنلاین 15 سپتامبر 2013 در مجله ی Nature Medicineمنتشر شد این مطالعات در موش انجام گردید و طی آن یک ارتباط غیر قابل انتظار بین وضعیت کمبود اکسیژن  که hypoxiaنام دارد و توانایی سلولهای کبد در پاسخ به انسولین کشف شد.

 این دارو که afliberceptنام دارد و با نام تجاری Eylea  یا Zaltrapبه فروش می رسد درحال حاضر برای درمان متاستاز سرطان کلورکتال و درمان نوعی از ماکولا دجنریشن استفاده می شود. Afliberceptجزو گروهی از پروتئین هاست که از مسیر فاکتور رشد اندوتلیال عروق یا VEGFممانعت می کند.

این دارو از طریق ممانعت از رشد عروق خونی به داخل تومورها و بی اکسیژن ماندن آنها ازمتاستاز جلوگیری می کند.

آزمایشگاه پرفسور Kuoمجموعه ای از اندرکنش های پروتئینی را که ممانعت  کننده های VEGFرا با قند خون مرتبط می کنند، شناسایی نمود.

دکترKuoمی گوید: ما از تأثیر این  دارو بروی موشهای دیابتی بسیار متعجب شدیم و از آنجائیکه در حال حاضر از این دارو برای جلوگیری  از متاستاز استفاده می شود پس قابلیت استفاده از آن در انسان وجود دارد. محققین معتقدند : پروتئین هایی که در این مسیر مولکولی دخیل هستندهمچنین می توانند  هدفی برای درمانهای جدید دیابت باشند.

 پرفسور Giacciaمی گوید:  در آزمایشگاه او پروتئینی به نام Phd3شناسایی شده است که می تواند یک هدف جالب توجه محسوب شود.

 در این دو تحقیق توضیح داده شد که چگونه چندین سال قبل Kuoو اعضاء آزمایشگاهش متوجه شدند که ممانعت کننده های VEGFنظیر afliberceptمی توانند مقدار قند را در  خون موش کاهش دهند. نکات قابل توجهی وجود دارد که نشان می دهد این  ممانعت کننده ها می توانند بروش مشابهی در انسان عمل کنند اما هنوز مطالعات انسانی بطور رسمی آغاز نشده است.

پرفسور Kuoمی گوید: بنا به گزارشات موجود بیماران مبتلا به دیابت که به  منظور درمان سرطان  خود از ممانعت کننده های VEGFاستفاده می کردند درکنترل دیابت خود موفق ترند.

کبد به عنوان یک ارگان مسئول سم زادیی از خون شناخته می شود، اما این ارگان همچنین به عنوان موتورخانه ی بدن نیز عمل می کند. بعد از صرف غذا، مقدار قند در خون افزایش می یابد و انسولین سلولهای کبدی را تحریک به ساختن پلی مر شاخه داری از گلوکز بنام  گلیکوژن می نماید. هنگامیکه ما خواب هستیم یا درحالت ناشتا قرار داریم، کبد این  پلیمر را شکسته و به واحدهای سازنده ی آن یعنی گلوکز تبدیل می کند و بدین ترتیب  گلوکز را به خون تحویل می دهد تا سلولها با استفاده از آن بتوانند تا وعده ی غذایی بعدی  انرژی خود را تأمین کنند. هنگامیکه این فرآیند دچار مشکل شود و اتفاق نیافتد مقدار قند در خون بطور خطرناکی بالا می رود. این اتفاق می تواند هنگامیگه بدن نمی تواند انسولین بسازد (در دیابت نوع 1  یا دیابت جوانان یا بطور کلی دیابت) یا هنگامیکه بدن بخوبی به انسولین ساخته شده پاسخ نمی دهد (دیابت نوع 2) حادث شود.

عمل حیاتی سلولهای کبد دلیل نیاز اکثر سلولهای این ارگان به خون است که حامل گلوکز و اکسیژن است. اکسیژن به دلیل شیب غلظت از عروق خونی  خارج می شود اما سلولهایی که درمنطقه ی دورتری ازعروق خونی قرار دارند مقدار کمتری اکسیژن  دریافت می کنند و در حالت hypoxiaقرار می گیرند. سلولهای که با کمبود اکسیژن مواجه هستند به طور طبیعی پروتئین های خاصی را تولید می کنند که به آنها توانایی زنده ماندن و کارکردن دراین شرایط سخت را می دهد.

Wei،McGinnis و Piecewiczدر آزمایشگاه پرفسور Kuoدریافتند که یکی از پروتئین هایی که بر اثر هایپوکسی تولید می شود HIF-2alphaاست که سبب فعال شدن تولید insulin receptor substrate 2یا IRS2می شود. IRS2سبب افزایش توانایی سلول در پاسخ به انسولین می گردد.

 درمان موشهای آزمایشگاهی نرمال و دیابتی با انواع مختلفی از ممانعت کننده های VEGFشامل afliberceptموجب پسرفت عروق خونی و افزایش تعداد سلولهای هایپوکسیک درکبد می شود که در نتیجه ی آن مقدار HIF-2alphaافزایش می یابد و به دنبال آن تولید IRS2بالا می رود و تحمل حیوان برای افزایش بیشتر قند درخون بالا می رود.

 محققین دریافتند که حذف HIF-2alphaتأثیر ممانعت کننده های VEGFرا از بین می برد درحالیکه القاء اختصاصی کبد بوسیله ی بیان HIF-2alphaسبب بهبود چشمگیر تحمل گلوکز درحیوان می شود.

پرفسور Kuoمی گوید: کارهای بسیار زیادی برای تبدیل این مطالعات به مطالعات انسانی باید انجام گیرد اما موضوع جالب اینست که دانشمندان درجستجوی ممانعت  کننده های VEGFیا داروهایی باشند که بتوانند HIF-2alphaرا پایدار  کنند. از جمله ی این ممانعت کننده ها می توان به ممانعت کننده های پرولیل هیدروکسیلاز برای درمان دیابت اشاره کرد که احتمالاً درترکیب با درمانهای قبلی می تواند سمیت را به حداقل برساند.

Taniguchiدر آزمایشگاه دکتر Giacciaبروی بیولوژی HIF-2alphaتمرکز کرده است. او و همکارانش دریافتند که توقف تولید پروتئین Phd3بطور اختصاصی سبب خاموشی مسیر شناسایی  شده ی گروه پرفسور Kuo و پایدار شدن پروتئین HIF-2alphaو طولانی شدن تأثیر آن بروی بیان  IRS2می شود. موشهای آزمایشگاهی فاقد Phd3نسبت به انسولین بسیار حساس تر هستند و تحمل گلوکز  در آنها بهبود یافته است.

اختصاصی بودن تأثیر Phd3بروی HIF-2alphaبسیار مهم است زیرا  بروی سایر پروتئین های خانواده ی HIFدرکبد تأثیری ندارد. این احتمال وجود دارد که یک درمان جدید برای دیابت طراحی شود که از تأثیرات مضر جانبی ناخواسته یا خطرناک که در اثر ممانعت از تولید  طیف وسیعی از پروتئین های  بازیگر در این مسیر ایجاد می شود، جلوگیری کند.

 دکتر Giaccia می گوید: هدف قرار دادن مسیر Phd3/HIF-2روش جدید  درمانی را برای دیابت با حداقل سمیت به ما نشان خواهد داد. این مطالعات نشان  داد که ممانعت کننده های اختصاصی Phdبخصوص Phd3باید بیشتر در تحقیقات کلینیکی مورد توجه قرار گیرند.

 منبع : www.sciencedaily.com/releases/2013/09/130915134355.htm